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在家合成鴉片可能嗎?

鴉片(opium)是鴉片罌粟(Papaver somniferum)蒴果的分泌物乾燥後的成品。

鴉片罌粟的花。圖片來源:wiki
或粉紅、或白的罌粟花,花瓣落盡後蒴果形成;工人一般在黃昏採收(1),用刀子割破蒴果。蒴果的乳白色汁液在夜晚滲出、凝結,因氧化作用轉為褐色。

鴉片罌粟的蒴果與乳汁。圖片來源:wiki
第二天,工人小心的剝下褐色乾燥的片狀物,曬乾或陰乾後,就是鴉片。

鴉片是混合物,裡面的主要成分是嗎啡(morphine),另外還有可待因(codeine)與蒂巴因(thebaine)。

嗎啡。圖片來源:wiki
嗎啡在十九世紀初(1803-1805年間)由賽特內爾(Friedrich Sertürner)分離出來;在1827年由默克(Merck)將它商品化。嗎啡的出現,加速了醫療上這類的產品的使用。過去只有鴉片可用的時代,因為容易摻混、造假,造成在治療上使用的困難;現在有了純物質,醫生在控制劑量上變得容易許多。等到1853年伍德(Alexander Wood)發明皮下注射嗎啡後,嗎啡的使用量與範圍變得更廣。

從十九世紀到現在,化學合成技術的進步已經使許多天然化合物可以在實驗室中合成;但是,鴉片中的任何成分,嗎啡也好、可待因、蒂巴因也好,還是都要依賴鴉片罌粟為我們生產。合成它們,是那麼的困難嗎?

其實在1952年,嗎啡的化學合成便已經由Marshall D. Gates, Jr.完成了。要合成嗎啡,總共需要31個步驟,總產量大約只有0.06%。後來在1980年,由Kenner C. Rice以不同的化合物為原料,只用了14個步驟就合成了嗎啡,總產量達到30%(2)。

後來也有許多不同的實驗室想要改進製程。由於不論是Gates、Rice或是其他的研究團隊,都找不到方法由簡單的化合物開始合成,造成在實驗室中合成嗎啡的成本,比種植罌粟後提取要高;因此這些年來,還是無法放棄罌粟的種植。

既然化學合成這條路似乎不大通,有些研究團隊就開始想利用單細胞生物(細菌、酵母菌)了。過去對罌粟的研究發現,植物可以由酪氨酸(tyrosine)先合成多巴胺(dopamine)與4-HPAA,再進一步合成(S)-Norcoclaurine,接著往下合成(S)-reticuline,然後產生蒂巴因、可待因與嗎啡。

若要使細菌/酵母菌為我們合成嗎啡等化合物,研究團隊需要把這整條路徑上的酵素都一一選殖出來,並將它們放進酵母菌或細菌中。但是植物是真核生物,真核生物的蛋白質常常會有一些不一樣的修飾(modification,發生在高基氏體中),這些修飾的機制在原核生物(細菌)之中經常如附闕如!因此,雖然過去有研究團隊已經可以讓大腸桿菌以甘油(glycerol)製造出中間產物(R,S)-Norlaudanosoline,最後大家還是把眼光放向酵母菌(S. cerevisiae,啤酒酵母)。

加拿大Concordia大學的馬丁教授(Vincent J. J. Martin)的研究團隊,已經在這個題目上鑽研了非常久。2014年他發表了由(R,S)-Norlaudanosoline到中游的dihydrosanguinarine的合成;而另一個研究團隊也在去年發表了由中游到嗎啡在酵母菌中的合成。今年,馬丁教授的團隊再接再厲,將由(R,S)-Norlaudanosoline到中游的(S)-reticuline的所有酵素放到酵母菌中,並順利產生產物:(S)-reticuline(3)。

到了這一步,事實上要用酵母菌合成嗎啡、可待因、蒂巴因可以說只差臨門一腳了。那一腳呢?原來,由(S)-reticuline到(R)-reticuline還需要三個酵素,而這三個酵素目前還沒有人選殖出來。

一旦選殖出來,並成功在酵母菌中表現後,或許未來要合成嗎啡等化合物,再也不需要種植罌粟;只需要拿出酵母菌,培養若干時間後就可以得到了!

當然,政府機關一定會擔心,因此未來可能會給這些菌株加上可以辨識的遺傳標記,萬一不小心流出才知道是誰搞鬼;另外,應該也會讓這些酵母菌缺少合成某種特別的養分的基因,如此一離開實驗室便無法存活,才能令人放心吧!

其實,在田裡種罌粟也不是沒有危險,在澳洲的塔斯馬尼亞島上的藥用罌粟田,就常常有上癮到不能自拔的小袋鼠(wallaby)闖進田裡過癮呢(4)!

本文版權為台大科教中心所有,其他單位需經同意始可轉載)

參考文獻:

1. Toby Musgrave and Will Musgrave. 2008. 植物帝國:七大經濟綠寶石與世界權力史。序曲文化。

2. Wikipedia. Total synthesis of morphine and related alkaloids.

3.Elena Fossati, Lauren Narcross, Andrew Ekins, Jean-Pierre Falgueyret, Vincent J. J. Martin. 2015. Synthesis of Morphinan Alkaloids in Saccharomyces cerevisiae. PLOS One. DOI: 10.1371/journal.pone.0124459.

4. Barbara Natterson-Horowitz and Kathryn Bowers. 2013. 共病時代:醫師、獸醫師、生態學家如何合力對抗新世代的健康難題。臉譜出版。

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為什麼「種豆南山下,草盛豆苗稀」?

陶淵明在「歸園田居」詩中,曾經提到「種豆南山下,草盛豆苗稀」。這首詩大家都很熟了,也是很受歡迎的國文教材,但是,有多少人認真去想為什麼「草盛豆苗稀」呢?難道只是因為陶淵明不會種田嗎?

雖然根據歷史的記載,「歸園田居」可能真的就是在他剛隱居的時候寫的(1);而在那時候,可能他的耕種技術也的確是還有待提升;不過筆者卻認為,從生物學的角度來看,「草盛豆苗稀」也不全是耕種技術的問題。

首先,我們來看一下氣候。陶淵明隱居的地點在潯陽柴桑,也就是現在的江西省九江市星子縣。當地是北緯29.44度,在北回歸線以北,屬於濕潤型亞熱帶氣候(2),1971-2000的年平均溫度為攝氏17.03度,每年四月就不再有攝氏零度以下的低溫(3)。雖然還是比臺灣偏北(台北市是北緯25.02度),大致上還是屬於溫和的氣候,植物的種類應該也不會相差太多。即使考慮近年來全球暖化的問題,應該也不會超過攝氏一度(4)。

在亞熱帶的台灣,夏天通常並不是植物茂盛生長的時期。為什麼呢?因為世界上90%的陸生植物是C3植物,這些植物在氣溫超過攝氏30度時,會因為光呼吸作用(photorespiration)造成水分的消耗大量上昇。C3植物(如大豆)在攝氏30度時,每抓一個二氧化碳分子就要消耗833個水(5),於是植物的生長速度就開始變慢。

不過,並不是所有的植物在夏天時生長速度都會變慢唷!有些植物,如玉米、甘蔗等,反而在夏天時長得特別好。為什麼呢?

原來玉米與甘蔗是所謂的C4植物,它們既耐熱又耐旱,跟C3植物比較起來,在攝氏30度時C4植物每抓一個二氧化碳的分子只消耗277個水(5),所以夏天的時候,它們的生長速度ㄧ點都不受影響呢!
說到這裡,讀者可能會想:什麼是C4植物?為什麼它們能夠既耐熱又耐旱呢?
所謂的C3、C4植物,指得是它們在光合作用上的不同。C3植物進行光合作用時,是由卡爾文循環(Calvin cycle)的酵素(RuBisCo,如圖二)直接抓取溶解在細胞中的二氧化碳,與核酮糖1,5-二磷酸(ribulose 1,5-bisphosphate,RuBP)進行反應;


而C4植物則在卡爾文循環上面,又增加了幾個步驟,而且這幾個步驟還跟卡爾文循環在不同的組織中進行呢(如圖三)!為什麼會這樣呢?


原來,C4植物多半都生活在亞熱帶或熱帶,在這些氣候區,植物進行光合作用時,會遇到一個大問題。

這個問題來自於卡爾文循環的第…

【原來作物有故事】麵包樹 熱帶果實引發電影傳奇

第一次聽到麵包樹的名字,是在小學的校園裡。當時老師說麵包樹雖然果實真的長得像麵包,但因為台北太冷了,原生於熱帶的它沒辦法在台北開花結果。

後來在花蓮當老師時,發現學校餐廳夏天有時會出現一種特別的蔬菜湯:裡面有黃色果肉、白色種子的「菜」。在地的同事告訴我,那叫做「巴吉魯」,也就是麵包樹的果實。

花蓮的夏天總是不缺「巴吉魯」,不只市場裡有賣、有些人家的院子裡就有麵包樹。在地的朋友說,成熟的果實削皮切塊加點小魚乾煮湯很好喝,長不大的果實(雄花花序)用來燃燒驅蚊,據說比蚊香還有效。

麵包樹是桑科波羅密屬的多年生大型喬木,花為單性花,雌雄同株;果實是由30-68朵雌花所形成的多花果。麵包果通常在採收後五天到一週內食用最好吃,如果冷藏可以保存二到三週。

目前的研究認為麵包樹源自大洋洲新幾內亞、馬來半島、與西密克羅尼西亞。台灣的麵包樹原生於蘭嶼。在蘭嶼,麵包樹稱為“chipogo”,達悟族人用於製作船首、船尾板、坐墊,及住屋用的宗柱、主屋之踏腳板與木笠、木盤等用具,而分泌的乳白色汁液具黏性,可以當作粘接劑。

達悟族較少食用麵包果,倒是台灣東部的阿美族與太魯閣族經常拿麵包果來吃;不過太平洋群島上最常見的吃法應該是將麵包果放在鋪了葉片的坑洞內發酵成可以放二、三年的「果醬」。由於太平洋群島夏季常有颱風,這些「果醬」對各地原住民們是颱風後很重要的緊急糧食。既然麵包樹這麼重要,「南島語族」(包括台灣的原住民)不論坐船到哪裡,總是帶著麵包樹的種子。所以,麵包樹在太平洋各群島上是常見的風景。

第一個看到麵包樹的歐洲人應該是十六世紀末到十七世紀初的葡萄牙航海家佩得羅‧費爾南德斯‧德‧基羅斯。比他晚將近一百年的英國航海家威廉‧丹皮爾船長,他提到麵包樹的果實可以烤來吃。

到了十八世紀,麵包樹突然搖身一變成了「神奇糧食」。到底發生了什麼事呢?原來在1769年與庫克船長乘「奮進號」的英國植物學家班克斯爵士在大溪地看到了麵包樹,因為麵包樹的果實約有四分之一為澱粉、在熱帶地區又長得很好,使班克斯認為麵包樹可能是解決英國在牙買加殖民地奴隸營養問題的解答。於是在1787年,英國皇家科學院派遣邦迪號前往大溪地收集麵包樹帶到加勒比海群島種植。為了這個目的,船上還有一位隨船的植物學家大衛‧尼爾森。

原訂於8月16日出發的邦迪號,因為一連串的延遲,最後終於到了大溪地、收集了足夠數量的麵包樹以後,卻在因為船長布萊一路…

通風報信的植物

植物受傷時會有什麼反應?過去的研究讓我們瞭解,當植物被攻擊(受到病原菌感染、受傷)時,會釋放出揮發性有機物質(VOCs,Volatile Organic Compounds),讓自己以及附近的植物啟動防禦機制。這個作用有點像古代的烽火臺,當敵人來襲就燒起狼煙,附近的人看到狼煙就知道這裡出事了,要加強戒備。

不過,當附近的植物感應到VOCs時,它們會如何加強自己的防禦機制呢?過去的實驗發現,當植物的地上部位受到病原菌感染時,會傳遞信號給自己的根,接著根部的鋁活化蘋果酸運輸蛋白(ALMT1,aluminum-activated malate transporter)便會活化後釋放蘋果酸(malate)到土壤中來召喚枯草桿菌 UD1022(Bacillus subtilis UD1022)這隻植物的益菌。這些現象是否不僅僅發生在苦主、也發生在附近的植物身上呢?

康納(Connor Sweeney)和他在德拉瓦大學的指導教授,最近發現:不只是受傷的植物本身會進行這些防禦機制、附近的植物也會呢!

康納是德拉瓦州(Delaware)的高中生。他因為對科學有興趣,寫了e-mail給德拉瓦大學(University of Delaware)的白斯教授(Harsh Bais),表達希望能進他的實驗室學習。當白斯老師回信說「OK」的時候,康納高興得不得了。

於是他就開始了他的實驗室生活:下課後、週末以及暑假,康納都在白斯老師的實驗室裡種阿拉伯芥(Arabidopsis thaliana)。雖然他也是高中的游泳校隊,但他盡可能地投入時間作實驗。

成果是豐碩的。兩年後,康納在白斯教授的指導下,解出了植物接到鄰居的「狼煙」以後,接下來做了什麼;他們的成果發表在2017年的「植物科學前鋒」(Frontier in Plant Science)期刊上。

以一個高中生來說,這可是個非同小可的成就;康納不只是付出了許多努力,他也細心觀察每一個實驗。因為他夠細心,所以才沒有錯失了重要的發現。

這個重要的發現是什麼呢?有一天他如常地進行實驗:把一株阿拉伯芥用鑷子弄了幾個傷口,準備明天觀察它的反應。不同的是,這次旁邊有一株阿拉伯芥沒有被他弄傷。

第二天他看到了令他不敢相信的結果:旁邊的阿拉伯芥的主根變長、而且還長出了不少側根。

於是他們做了更多測試。他們發現:旁邊有受傷的伙伴的小芥們,主根生長的速度大約…